کشف حلقهی مفقودهی ارتباط التهاب مزمن با مقاومت به انسولین و دیابت نوع 2
21 سپتامبر 2017- التهاب مزمن بافتی ناشی از چاقی، علت اصلی مقاومت در برابر انسولین و ابتلا به دیابت نوع 2 میباشد، اما تاکنون مکانیزم آن ناشناخته باقی مانده بود. حال در مقالهای که در مجلهی Cellمنتشر شده است، محققان دانشکده ی پزشکی دانشگاه کالیفرنیا اگزوزمهایی ( وزیکولها یا کیسههای بسیار کوچک ترشح شده از اکثر انواع سلولها) را شناسایی کردند که حلقه ی مفقوده ی ارتباط التهاب مزمن در بافت چربی با مقاومت به انسولین است.
محققان توضیح دادند که چاقی منجر به نفوذ سلولهای ایمنی که عمدتاً مسئول پاسخ التهابی هستند یعنی ماکروفاژها به بافت چربی میشوند. این ماکروفاژها یک منبع مهم از سیتوکینهای پیش التهابی مانند فاکتور نکروز تومورα(TNF-α) و اینترلوکین 6(IL-6) هستند که میتوانند عملکرد انسولین را در سلولهای چربی متوقف کنند، این همان مشخصهای است که التهاب را به مقاومت به انسولین مرتبط میکند.
محققان دریافتند که با ایجاد التهاب، ماکروفاژها ترکیباتی را تولید و ترشح میکنند که همچنین با مقاومت به انسولین مرتبط هستند، این ترکیبات ELVs یا adipose tissue–derived exosome-like vesicles نام دارند.
ELVs، وزیکولها یا کیسههای بسیار کوچکی هستند که بین بافتها حرکت میکنند و در گفتگوی متقابل ماکروفاژها، بافتهای متابولیکی و متابولیسم ماکرونوترنیتها (جریان و ذخیرهی مواد مغذی) دخالت دارند.
پرفسور Jerrold Olefsky نویسندهی ارشد این مقاله گفت: ما با استفاده از سلولهای نشان دار شده با رنگ فلورنست توانستیم اگزوزمها را دنبال کنیم، آنها همراه با میکرو RNAهایی که درون خود حمل میکنند از بافت چربی مشتق شده و از طریق خون به بافت عضلانی و کبد نفوذ میکنند. در طول التهاب مزمن، اولین بافتی که ملتهب میشود بافت چربی است. 40 درصد از بافت چربی را در چاقی ماکروفاژها تشکیل می دهند. این سلولهای ایمنی باعث بروز التهاب میشوند. ماکروفاژها به نوبهی خود اگزوزمها را تولید و ترشح می کنند. با ورود اگزوزمها به سایر بافتها، میکروRNAها اعمالی را در سلولهای بافت گیرنده القأ میکنند. میکروRNAهای ترشح شده از ماکروفاژها، مکانهایی را بر روی RNAهای پیامرسان شکار کرده و به آنها متصل میشوند و سبب غیرفعال شدن RNAپیامرسان میگردند و بدین ترتیب از تولید پروتئینی که توسط این RNAپیامرسان رمزگذاری شده بود، ممانعت می کنند. بدین ترتیب میکروRNAها راهی برای مهار تولید پروتئینهای کلیدی هستند. محققان ماکروفاژهای موجود در بافت چربی موشهای چاق را جدا کرده و اگزوزمهای آنها را استخراج و به موشهای لاغر سالم تزریق کردند، این کار سبب بروز مقاومت به انسولین در موشهای سالم بدون اضافه وزن گردید. محققان با انجام فرآیند معکوس - تزریق اگزوزمهای موشهای لاغر به موشهای چاق- توانستند حساسیت به انسولین را در آنها بهبود بخشند. موشهای چاق همچنان دارای اضافه وزن بوده اما متابولیسم آنها بهبود یافت. آزمایشات in vitroبر روی سلولهای کبدی و سلولهای چربی، نتایج مشابهی داشت.
دکتر اولفسکی گفت: این یک مکانیسم کلیدی در دیابت است زیرا نشان میدهد که پاتوفیزیولوژی دیابت مربوط به ماکروفاژهای بافت چربی ملتهب است که این اگزوزمها را تولید میکنند، اگر در تحقیقات بعدی بتوانیم توالی این میکروRNAها را تعیین کنیم، میتوانیم میکروRNAهایی را که مستقیماً سبب القا مقاومت به انسولین و سایر اختلالات متابولیکی افزایش دهندهی خطر دیابت نوع 2 میشوند را شناسایی کرده و اهداف دارویی جدیدی را تعریف کنیم.
پرفسور اولفسکی تخمین میزند که احتمالاً چند صد miRNA در اگزوزمها وجود دارند که تنها 20 تا 30 درصد آنها کلیدی هستند. تعیین miRNAهای هدف نیاز به تحقیقات بیشتری دارد اما هم اکنون تیم یک مظنون احتمالی یعنی microRNA-155 را که پروتئین متابولیکی شناخته شدهی PPAR را مهار میکند، یافتهاند.
محققان خاطر نشان کردند که داروهای ضد دیابتی موثری از نظر بالینی برای هدف گرفتن این پروتئین وجود دارد اما به دلیل عوارض جانبی آنها درعملکرد بالینی قابل استفاده نیستند. او افزود هنوز تعدادی microRNAوجود دارد که ما امیدواریم منجر به معرفی اهداف جدید و بسیار قابل قبولی برای درمانهای جدید حساسیت به انسولین شوند، ما میتوانیم اگزوزمها را از خون (بیوپسی مایع) گرفته و برای تعیین توالی همهی میکروRNAها استفاده کنیم.
محققان میتوانند با تعیین توالی اگزوزمها، امضاهای ژنتیکی را که بیومارکری برای این بیماری هستند، شناسایی کنند. پرفسور اولفسکی امیداوار است بیومارکرهای دیابت روزی برای تعیین خطر ابتلا فرد به دیابت یا عدم ابتلا او در طول زندگی مورد استفاده قرار گیرند.
او گفت: اگر ما اگزوزمهای یک فرد را تعیین توالی کنیم علایمی را برای تعیین وضعیت متابولیکی سلولهای کبدی، سلولهای چربی، ماکروفاژها و سلولهای بتا خواهیم یافت برای مثال بدون اینکه نیاز به بیوپسی از بافت کبد داشته باشیم، می توانیم بگوییم دراین سلولها چه میگذرد.
در حال حاضرمحققان بر روی اگزوزمهای بافت چربی تمرکز کردهاند، همچنین اگزوزمهایی در بافت کبد و سایر سلولها تولید میشود که دانشمندان علاقهمند به پیگیری آنها در سایر بافتها و تأثیرات آنها بر اعمال متابولیکی هستند.
منبع وسایت خبر:
Cell, September 2017 DOI: 10.1016/j.cell.2017.08.035
www.sciencedaily.com/releases/2017/09/170921141159.htm